美國(guó)、中國(guó)和丹麥研究人員日前宣布，他們培育出世界上首批對(duì)器官移植而言無(wú)“毒”的活豬，成功解決豬器官用于人體移植最重要的安全性問(wèn)題，為全世界需要器官移植的上百萬(wàn)病人帶來(lái)希望。

該項(xiàng)研究成果由云南農(nóng)業(yè)大學(xué)、美國(guó)哈佛大學(xué)創(chuàng)生生物團(tuán)隊(duì)、丹麥奧胡斯大學(xué)聯(lián)合完成。哈佛大學(xué)教授、基因技術(shù)領(lǐng)域著名科學(xué)家喬治·丘奇認(rèn)為，這批克隆豬的誕生和存活具有奠基性，異種器官移植有望兩年內(nèi)被安全應(yīng)用到臨床上。

豬是解決人類器官短缺

理想供體

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每年超200萬(wàn)人需器官移植，但器官捐獻(xiàn)數(shù)遠(yuǎn)低需求數(shù)。移植器官供體不足隨著老齡化和慢性疾病的多發(fā)愈加嚴(yán)重，供需矛盾突出。

豬因?yàn)橐蝗f(wàn)多年前被人類馴養(yǎng)，一直與人類遷徙生存，其生理指標(biāo)、代謝系統(tǒng)以及基因的相似度都與人類相似，器官大小和功能與人類器官也高度相似，包括腎、心、肝、胰島細(xì)胞、皮膚和角膜等器官和組織是能移植到人身上的最佳異種器官。且豬繁殖快，無(wú)倫理之爭(zhēng)等優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是解決人類器官短缺的理想供體。

但豬器官移植到人體上面臨兩大難題：豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的安全性問(wèn)題和排斥反應(yīng)。上世紀(jì)90年代，研究者曾嘗試用異種器官移植的方式解決器官移植問(wèn)題，但試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，豬的器官在人體內(nèi)不僅存在免疫排斥問(wèn)題，還可能存在“毒”性。

內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒是2500萬(wàn)年豬種群基因組中永久性存在的病毒，此前的研究表明把豬器官移植到人體內(nèi)存在該病毒被激活并感染人類細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，成為阻礙豬為人提供器官的主要障礙。哈佛大學(xué)創(chuàng)生生物團(tuán)隊(duì)首席科學(xué)執(zhí)行官楊璐菡說(shuō)，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒對(duì)人體有潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，若直接將豬器官移植到人體，可能會(huì)導(dǎo)致新型疾病傳播。

最終世衛(wèi)組織和美國(guó)政府都明令，在未找到解決辦法前，停止一切異種器官移植的臨床試驗(yàn)。由于無(wú)法預(yù)期何時(shí)、用何方法解決這些問(wèn)題，全球異種器官移植業(yè)經(jīng)歷了12年停滯期。

2020年將實(shí)現(xiàn)

豬到人的器官異種移植

以美國(guó)eGenesis公司為首的研究團(tuán)隊(duì)不久前在學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了此次科研成果。首批敲除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的無(wú)“毒”克隆豬由云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江教授與美國(guó)eGenesis公司楊璐菡博士和哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授在云南農(nóng)業(yè)大學(xué)成功獲得。

在最新研究中，楊璐菡等人結(jié)合使用CRISPR工具和小分子藥物，成功修改了豬原代纖維細(xì)胞基因組中25個(gè)基因位點(diǎn)。然后，像培育世界第一只體細(xì)胞克隆動(dòng)物“多利”羊那樣，研究人員通過(guò)細(xì)胞核移植操作，利用修改好的豬纖維細(xì)胞制造出豬胚胎，并植入母豬體內(nèi)，最終在西南生物多樣性實(shí)驗(yàn)室誕生出世界首批內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被滅活的豬。

云南農(nóng)業(yè)大學(xué)教授魏紅江說(shuō)，37頭生長(zhǎng)良好的克隆豬存活了15頭，最大的4個(gè)月。這批豬的誕生和健康成長(zhǎng)意味著人類從根本上解決了異種器官病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)，是解決異種器官移植臨床化中跨物種病毒傳播安全性問(wèn)題的關(guān)鍵，這也是異種器官移植科學(xué)研究進(jìn)程中標(biāo)志性、里程碑式成果。

“至少在它們4個(gè)月大的階段，我們沒(méi)有觀測(cè)到修改的小豬和正常小豬有生理上的區(qū)別。”楊璐菡說(shuō)，“我們將在這批豬種的基礎(chǔ)上繼續(xù)改造基因組以解決免疫排斥問(wèn)題，爭(zhēng)取早日實(shí)現(xiàn)異種器官移植臨床應(yīng)用，拯救千千萬(wàn)萬(wàn)等待器官移植的病人。”

“我們的工作從根本上解決了異種器官移植中異種病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。”eGenesis聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學(xué)執(zhí)行官楊璐菡對(duì)記者說(shuō)，“這批豬是奠基性的一批豬種，將來(lái)異種移植有望被安全地應(yīng)用到臨床上。”

英國(guó)肯特大學(xué)教授達(dá)倫·格里芬評(píng)價(jià)說(shuō)，這項(xiàng)工作是異種器官移植朝著成為現(xiàn)實(shí)邁出的“重大一步”。但他也提醒說(shuō)，這方面還有包括倫理問(wèn)題的許多變數(shù)需要解決。

eGenesis公司日前對(duì)外公布，到2020年實(shí)現(xiàn)豬到人的器官異種移植。2017年8月，日本國(guó)立國(guó)際醫(yī)療研究中心等研究團(tuán)隊(duì)對(duì)外發(fā)布，三至五年內(nèi)實(shí)現(xiàn)豬胰島細(xì)胞移植到I型糖尿病患者體內(nèi)的臨床應(yīng)用。

中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)

取得多項(xiàng)突破性進(jìn)展

魏紅江是云南農(nóng)業(yè)大學(xué)基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人，十多年來(lái)一直致力于動(dòng)物體細(xì)胞克隆和基因編輯研究。該團(tuán)隊(duì)擁有國(guó)內(nèi)最大的豬基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)平臺(tái)，每天最大量可構(gòu)建近2000個(gè)基因編輯克隆胚胎，而且該團(tuán)隊(duì)所處的昆明市氣候四季如春，是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)常年可以構(gòu)建豬克隆胚胎的團(tuán)隊(duì)。

魏紅江教授獲得日本鹿兒島大學(xué)博士學(xué)位后于2014年11月以人才引進(jìn)回到云南農(nóng)業(yè)大學(xué)，2006年3月開始組建實(shí)驗(yàn)室，歷經(jīng)10年，打造了一支國(guó)內(nèi)外有影響力的以豬為主的動(dòng)物基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)團(tuán)隊(duì)，并構(gòu)建了強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)，近年來(lái)除了獲得敲除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的無(wú)“毒”豬外，還開發(fā)了抗排斥反應(yīng)的多基因操作的異種移植供體豬，2014年在昆明開展了豬到靈長(zhǎng)類的心臟、腎臟異種移植，今年7月開展了肝臟的異種移植，強(qiáng)大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)使得國(guó)內(nèi)外最有影響力的幾個(gè)異種移植團(tuán)隊(duì)及公司紛紛到云南與其合作。

魏紅江團(tuán)隊(duì)至今取得過(guò)多項(xiàng)突破性進(jìn)展，如2010年獲得世界第一頭版納微型豬近交系體細(xì)胞克隆豬、2013年獲得世界上第一頭孤雌生殖克隆豬等。國(guó)內(nèi)外在異種移植領(lǐng)域有較大影響的科研團(tuán)隊(duì)都與他的團(tuán)隊(duì)開展著合作，如美國(guó)哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授，eGenesis公司創(chuàng)始人楊璐菡博士，現(xiàn)任國(guó)際異種器官移植協(xié)會(huì)主席、澳大利亞墨爾本大學(xué)Peter Cowan教授，率先把豬胰島細(xì)胞移植到I型糖尿病晚期患者體內(nèi)的中南大學(xué)王維教授等都利用該團(tuán)隊(duì)技術(shù)開發(fā)異種移植供體豬。

其中eGenesis公司是一家專注異種器官移植研發(fā)的國(guó)際公司，2017年3月A輪融資獲得了3800萬(wàn)美元的投資，投資王維教授的湖南賽諾生物科技股份有限公司2016年4月新三板上市，至今獲得了近7000萬(wàn)元的融資，魏紅江團(tuán)隊(duì)自2012年11月起一直與王維教授和湖南賽諾生物科技股份有限公司合作，利用基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)開發(fā)胰島細(xì)胞異種移植供體豬，該公司至今已成功移植了10例病人，研發(fā)的豬胰島移植技術(shù)領(lǐng)先全球兩年。