被誤解的免疫系統(tǒng)

多少年來(lái)，我們嘗試用各種藥物來(lái)消除存在于我們體內(nèi)的微生物，它們組成了我們身體里90％的細(xì)胞，依附在我們皮膚，甚至是眼睫毛上，種類(lèi)超過(guò)上千種。而如今，人體機(jī)能極大地削弱了微生物的能量，伴隨著它的減弱，人類(lèi)也迎來(lái)了非傳染性疾病的時(shí)代，過(guò)敏癥、孤獨(dú)癥、老年癡呆癥等，成為了人類(lèi)死亡的天敵。

免疫系統(tǒng)出問(wèn)題了

人類(lèi)的免疫系統(tǒng)就像一條垃圾場(chǎng)的野狗。它可以是你最好的朋友，你的健康的最終保護(hù)者和一輩子至死不渝的合作伙伴，支持你身體中的每一個(gè)組織，也可以讓你生病，有時(shí)甚至?xí)�殺了你。這可能會(huì)讓人有點(diǎn)震驚。

我們傾向于認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是處在你與感染致死之間唯一的屏障。

只要你的免疫系統(tǒng)功能良好并訓(xùn)練有素，這就是真實(shí)的；否則，它就很容易殺了你。

我自己對(duì)免疫系統(tǒng)的研究和教學(xué)從20世紀(jì)70年開(kāi)始，但關(guān)于免疫系統(tǒng)令人快樂(lè)的事情并不多。而且所有偉大的事業(yè)均是如此。我的故事是另一面的，我的故事是因免疫系統(tǒng)失控造成“自然災(zāi)害”的故事，從字面而言，是免疫系統(tǒng)在身體內(nèi)部爆發(fā)。這看起來(lái)像是布魯斯·威利斯、阿諾德·施瓦辛格，或戴維納·“石頭”·約翰遜的動(dòng)作電影，或者你最喜歡的一部災(zāi)難電影（《完美風(fēng)暴》《獨(dú)立日》《圣安地列斯》《泰坦尼克號(hào)》......）。但是位置就是你的身體。

在本書(shū)的第一部分，我使用了一個(gè)花生過(guò)敏的真實(shí)案例。我們現(xiàn)在回到這個(gè)話(huà)題，以準(zhǔn)確地?cái)⑹雒庖呦到y(tǒng)功能失調(diào)和非傳染性疾病對(duì)公共衛(wèi)生所造成的惡化的范圍和速度。

將花生作為一種健康而有用的替代作物，兩個(gè)最有影響的人物是著名的農(nóng)藝學(xué)家和發(fā)明家喬治·華盛頓·卡弗(GeorgeWashingtonCarver)和來(lái)自格魯吉亞以前種花生的總統(tǒng)吉米·卡特(JimmyCarter)。幫助窮苦農(nóng)民找到一個(gè)可持續(xù)耕作的未來(lái)，使用替代品如花生來(lái)代替棉花，卡弗做了大量的努力。同時(shí)，他研發(fā)了花生的很多用途，以幫助日益增長(zhǎng)的農(nóng)作物生產(chǎn)擴(kuò)大需求和市場(chǎng)。這對(duì)美國(guó)南方各州的農(nóng)業(yè)來(lái)說(shuō)是一種雙贏(yíng)局面，有助于提高所謂健康食品的產(chǎn)量。

對(duì)任何生活在70年代的人來(lái)說(shuō)，大家都知道吉米·卡特出現(xiàn)在美國(guó)政壇是個(gè)奇跡，先是當(dāng)格魯吉亞州州長(zhǎng)，然后是總統(tǒng)。之所以說(shuō)是個(gè)奇跡，不僅是因?yàn)樗�的政治�?jīng)驗(yàn)相對(duì)較短，而且他的職業(yè)是種花生的，而不是法律相關(guān)的。

隨著越來(lái)越多的人將注意力轉(zhuǎn)向這一農(nóng)作物，以及花生在食品和非食品行業(yè)（如化妝品）的廣泛使用，對(duì)花生產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)也是一個(gè)福音。

事實(shí)上卡特的草根運(yùn)動(dòng)被戲稱(chēng)為“花生旅”，而且他們使用這樣的視覺(jué)效果：用花生的形狀作為競(jìng)選圖案，前面是卡特的名字，以幫助他將競(jìng)選主題推進(jìn)到選舉當(dāng)中，在后來(lái)的就職典禮上使用裝滿(mǎn)花生的大巴，叫作“特別花生”，展開(kāi)“花生就職大游行”，并且制作了紀(jì)念牌。在20世紀(jì)70年代末的卡特時(shí)代，花生在學(xué)校的消費(fèi)飆升。事態(tài)的變化真快啊！

美國(guó)前總統(tǒng)吉米·卡特

目前很多學(xué)校禁止花生，有些甚至設(shè)立了無(wú)堅(jiān)果區(qū)，航空公司也在考慮是否在航班上禁止花生。在3萬(wàn)英尺過(guò)敏并不是一件好事。旁觀(guān)者接觸這種食品的風(fēng)險(xiǎn)變得太大，以至于不得不禁止它在近距離出現(xiàn)。這種食品正在走向窮途末路，可能只能在自己家里狹小的空間享用，甚至必須為來(lái)訪(fǎng)的人做出警告或同意聲明。

因?yàn)槲覀兊奈⑸�物群系和免疫系統(tǒng)發(fā)生了問(wèn)題，花生過(guò)敏就像個(gè)送報(bào)的孩子。吃個(gè)花生怎么就變成像吸煙一樣到處受到限制，只能在特定的時(shí)候、特定的地點(diǎn)享用?而且限制還越來(lái)越多。現(xiàn)在，吉米·卡特還敢把他的草根運(yùn)動(dòng)叫作“花生旅”嗎?

顯然，人類(lèi)自20世紀(jì)70年代就已經(jīng)發(fā)生了變化。如果看一下食物過(guò)敏和不耐受，我們就知道不良反應(yīng)有多么猖獗，多么嚴(yán)重。這不但令人震驚，而且是人類(lèi)身體目前自然災(zāi)害的反應(yīng)。食物肯定已經(jīng)發(fā)生了變化，但就在最近三四十年我們與花生愛(ài)情故事的變故已經(jīng)反映出人類(lèi)身體中主要環(huán)境的變換。由于我們70%的免疫系統(tǒng)都在腸道內(nèi)，所以從生物學(xué)上講，確定對(duì)花生等食物耐受與過(guò)敏的前線(xiàn)對(duì)我們了解腸道微生物以及腸道里發(fā)生了什么是有意義的。 

那么離開(kāi)卡特總統(tǒng)和20世紀(jì)70年代，我們?cè)倩氐疆?dāng)今大學(xué)生的免疫課程。當(dāng)今的大學(xué)生通過(guò)家庭成員及其朋友，接觸到我在講座中所談?wù)摰降母鞣N疾病。

不僅是花生過(guò)敏或者更大范圍的食物過(guò)敏，而且也包括哮喘、I型糖尿病、腹腔疾病（乳糜瀉）、多發(fā)性硬化癥、自閉癥譜系障礙、自身免疫甲狀腺炎、狼瘡、關(guān)節(jié)炎、遺傳性過(guò)敏皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性鼻炎（花粉癥）、牛皮癬等等。如果免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題，結(jié)果就是生病。這會(huì)在任何年齡段的任何組織中出現(xiàn)。怎么會(huì)這樣呢?

然而，一個(gè)鮮為人知的生物學(xué)和免疫學(xué)秘密是實(shí)質(zhì)上在所有的組織中均有免疫細(xì)胞。在發(fā)育早期，它們就已經(jīng)在那兒，而且與其他組織中的親緣細(xì)胞不同，往往它們有自己的名稱(chēng)。例如，腦中的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟中的庫(kù)普弗細(xì)胞和皮膚上的巨噬細(xì)胞有什么共同之處?

雖然它們都是巨噬細(xì)胞，但它們?cè)谕庥^(guān)和特點(diǎn)上是完全不同的。處于不同的組織中，巨噬細(xì)胞就發(fā)生變化，呈現(xiàn)出各自的特征。對(duì)這些組織中發(fā)生什么事情，這些駐留的免疫細(xì)胞發(fā)揮著顯著的控制作用。不知道你如何看待在皮膚上的文身?為什么文身會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間?這是因?yàn)閷?shí)際上這是給皮膚上的巨噬細(xì)胞染色——就是這些細(xì)胞承擔(dān)了將顏色維持住的任務(wù)，防止顏色滲透到人體的內(nèi)部組織。

當(dāng)這些駐留免疫細(xì)胞快樂(lè)并良好發(fā)揮作用時(shí)，組織功能通常就會(huì)良好，記住這一點(diǎn)特別重要。但如果某一組織中的駐留免疫細(xì)胞功能失調(diào)，該組織很可能會(huì)朝向病理變化或疾病發(fā)展。

共同的因素是，免疫系統(tǒng)會(huì)有條不紊地攻擊不該攻擊的東西，或反應(yīng)完全失去控制。人們的反應(yīng)往往過(guò)于強(qiáng)烈，要么永不止息。免疫系統(tǒng)所有這些不當(dāng)反應(yīng)都會(huì)對(duì)組織和器官產(chǎn)生有害損傷。

在20世紀(jì)70年代及以前為什么免疫系統(tǒng)一直可以與花生、甲狀腺、皮膚和腸道和諧共處，但在21世紀(jì)卻隨時(shí)隨地在任何地方會(huì)發(fā)生故障?答案在于在生命早期免疫系統(tǒng)是如何訓(xùn)練的。

我們今天的人類(lèi)哺乳動(dòng)物第一基因組遺傳與20世紀(jì)70年代甚至20年代的并沒(méi)有什么不同。有些遺傳變異的確可以影響某種過(guò)敏或多種過(guò)敏(稱(chēng)為遺傳性過(guò)敏癥)的發(fā)展；但對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，所造成的風(fēng)險(xiǎn)很小。

然而對(duì)比四十年間與一百年前，發(fā)生巨大變化的是人類(lèi)免疫系統(tǒng)在生命早期的經(jīng)歷。因此一些過(guò)敏癥專(zhuān)科醫(yī)生建議在懷孕期間和育嬰早期吃花生并在家里養(yǎng)一條狗，這就是原因之一。在這一訓(xùn)練過(guò)程中，嬰兒的免疫系統(tǒng)所看到的就是最重要的。

但正如我們所看到的，潛在的過(guò)敏原只是其中一部分。在危急關(guān)頭還有更多的東西影響人生中免疫系統(tǒng)是否會(huì)擦槍走火，形成損害與疾病，而這涉及嬰兒的微生物群系。今天的嬰兒中免疫系統(tǒng)訓(xùn)練缺失特別普遍，這就是某種不同類(lèi)型的“自然災(zāi)害”的一個(gè)程式。

免疫系統(tǒng)是如何形成的

在2008—2009年我與妻子合著的一本書(shū)里（2010年初出版），描述了免疫系統(tǒng)是如何發(fā)育及已知什么東西會(huì)影響其發(fā)育的。免疫系統(tǒng)的發(fā)育包括兩個(gè)關(guān)鍵方面:免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的成熟及教育免疫系統(tǒng)怎樣、什么時(shí)候及在什么地方做出反應(yīng)。

因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)在身體中分布很廣，而且具有很多不同的專(zhuān)業(yè)化細(xì)胞，非常復(fù)雜，所以對(duì)發(fā)育中斷非常敏感。然而并不是產(chǎn)前發(fā)育和產(chǎn)后發(fā)育的每一分鐘對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)育都同樣重要。主要發(fā)育情況的發(fā)生與免疫學(xué)校的培訓(xùn)有不同的時(shí)期，還有其他時(shí)期免疫系統(tǒng)的發(fā)育相對(duì)平靜，或者培訓(xùn)學(xué)校在放假。免疫系統(tǒng)發(fā)育最敏感的時(shí)期也稱(chēng)為免疫弱點(diǎn)關(guān)鍵窗口時(shí)期。

在這些免疫弱點(diǎn)關(guān)鍵窗口期間，免疫系統(tǒng)對(duì)生命晚期功能失調(diào)反應(yīng)和疾病的進(jìn)程是非常敏感的。中斷則意味著免疫系統(tǒng)在細(xì)胞群中變得不平衡或者無(wú)法學(xué)習(xí)遇到挑戰(zhàn)時(shí)該如何反應(yīng)。破壞免疫發(fā)育的事件包括暴露在化學(xué)物質(zhì)、藥物、強(qiáng)烈或持續(xù)的母體或嬰兒的壓力。

如果錯(cuò)過(guò)了一個(gè)理性成熟的步驟或者中斷了免疫系統(tǒng)的教育，那么將朋友從敵人中區(qū)分開(kāi)的整個(gè)系統(tǒng)就會(huì)大錯(cuò)而特錯(cuò)。一個(gè)未受到適當(dāng)培訓(xùn)的免疫系統(tǒng)幾乎可以肯定最終會(huì)生病。這三種情況的組合可能是:(1)對(duì)一個(gè)真正的威脅未能做出反應(yīng)，(2)用一種錯(cuò)誤的防御類(lèi)型對(duì)某種威脅做出反應(yīng)，或者(3)攻擊人類(lèi)自身的組織。通常與免疫相關(guān)的疾病會(huì)造成生命危險(xiǎn)。

在2010年我合著的書(shū)里，雖然列舉了影響免疫教育的很多環(huán)境因素，甚至將其列為優(yōu)先考慮的因素，但微生物群系的重要性并不明顯。當(dāng)時(shí)其作用才開(kāi)始浮現(xiàn)。到了2015年，正是因?yàn)槲⑸�物群系的影響，發(fā)育窗口期間的免疫教育看起來(lái)完全不同。這顯示了免疫發(fā)育生物學(xué)發(fā)展以及它對(duì)健康影響的變化之迅速。

微生物群系對(duì)免疫教育的影響特別重要而且覆蓋了方方面面，這是保護(hù)兒童免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵。這不僅僅是另一個(gè)環(huán)境因素，而且現(xiàn)在對(duì)環(huán)境暴露和免疫編程的后果，必須從人類(lèi)微生物和超級(jí)有機(jī)體的視角來(lái)看待。

不要忘記，微生物群系是人類(lèi)身體的終極守衛(wèi)。然而處于微生物群系與人類(lèi)身體其余部分之間的是免疫系統(tǒng)，這是人類(lèi)與身體外部世界交流的下一條線(xiàn)。是的，在如腸道和呼吸道等幾個(gè)地方有上皮細(xì)胞和幾個(gè)內(nèi)層，但一旦穿過(guò)皮膚，免疫細(xì)胞總是處于屏障的另一側(cè)。它們是人類(lèi)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的歡迎會(huì)，或者說(shuō)是歡迎馬車(chē)更確切。

毫不奇怪，一些最原始最單純的免疫細(xì)胞（代表人類(lèi)天生自然的免疫系統(tǒng)，而非獲得的免疫系統(tǒng)）正是那些與生存在身體各個(gè)門(mén)戶(hù)（如:腸道、皮膚、呼吸道和泌尿生殖區(qū)）的微生物最近且接觸最頻繁的細(xì)胞。它們都有一種脾氣，即高度的流動(dòng)性。我們不想打擾它們。但事實(shí)上應(yīng)將它們當(dāng)作那條垃圾場(chǎng)野狗的核心。它們需要在生命早期的精心培訓(xùn)，否則就會(huì)變得不可預(yù)測(cè)而且很危險(xiǎn)。

與一個(gè)完整的微生物群系接觸并成為好朋友在免疫系統(tǒng)教育中非常重要。這不但包括通過(guò)實(shí)體交流（幾乎相當(dāng)于擁抱或摟抱）發(fā)生，而且通過(guò)在微生物新陳代謝物中的化學(xué)信號(hào)。如果免疫細(xì)胞在其教育早期形成階段沒(méi)有看到足夠的微生物并獲得正確的微生物信號(hào)（在出生后不久），免疫系統(tǒng)就會(huì)出錯(cuò)。這幾乎只是一個(gè)時(shí)間問(wèn)題，而非假設(shè)，免疫系統(tǒng)反應(yīng)就會(huì)發(fā)生問(wèn)題。

在整個(gè)嬰兒期，微生物作為人類(lèi)最好的朋友都需要與人共存。最后，人類(lèi)的免疫系統(tǒng)就變成對(duì)什么發(fā)出攻擊及對(duì)什么進(jìn)行容忍的仲裁者。在很大程度上，它控制著人患過(guò)敏、自身免疫疾病、其他炎癥疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

人類(lèi)最原始的細(xì)胞——先天免疫細(xì)胞出現(xiàn)在最原始最古老的生物體內(nèi)。有些生物體的確不具備免疫學(xué)者所謂的適應(yīng)性免疫獲得反應(yīng)的類(lèi)型，實(shí)質(zhì)上是對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)。它們?nèi)狈δ切┍匾�的免疫�?xì)胞。但如果它們有免疫細(xì)胞的話(huà)，那就是先天免疫細(xì)胞，如某種形式的巨噬細(xì)胞。這并非只是巧合。如果微生物在一開(kāi)始就一直與脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物的主體防御物一起存活并與其溝通，那么巨噬細(xì)胞就必然在所有這些動(dòng)物身上存在，即使沒(méi)有更復(fù)雜的免疫細(xì)胞（如某些類(lèi)型的淋巴細(xì)胞）。

加州大學(xué)洛杉磯分校的艾德文·庫(kù)珀(EdwinCooper)與其學(xué)員在無(wú)脊椎動(dòng)物免疫學(xué)基礎(chǔ)工作中做出了眾所周知的巨大成就。在諸如蚯蚓這樣的無(wú)脊椎動(dòng)物身上就有先天免疫防御，但并非我們?cè)诓溉閯?dòng)物身上所了解的獲得性免疫。甚至變形蟲(chóng)也有像巨噬細(xì)胞一樣的活性，在需要的時(shí)候利用以巨噬細(xì)胞為基礎(chǔ)的功能攻擊細(xì)菌。

為了強(qiáng)調(diào)微生物群系與先天免疫細(xì)胞之間是永久最好朋友的關(guān)系這一觀(guān)點(diǎn)，捷克研究人員最近發(fā)現(xiàn)，兩種生活在完全不同的天然堆肥中、親緣關(guān)系密切的蚯蚓，在微生物驅(qū)動(dòng)的先天免疫反應(yīng)上存在差別。生活在富含病原體、以肥料為基礎(chǔ)的堆肥中需要強(qiáng)大的免疫防御的蚯蚓，比生活在森林根部堆肥（病原體較少）中、與其密切相關(guān)的蚯蚓，先天免疫活性水平要高。

科學(xué)家們得出結(jié)論，微生物環(huán)境是相當(dāng)類(lèi)似于先天免疫系統(tǒng)狀態(tài)的主要驅(qū)動(dòng)力。免疫系統(tǒng)是原始的這一事實(shí)，不應(yīng)當(dāng)降低其在人類(lèi)身上的重要性。

被誤解的免疫系統(tǒng)

過(guò)去幾十年大家均認(rèn)為，免疫系統(tǒng)設(shè)立了一個(gè)堡壘，保衛(wèi)人類(lèi)身體免受微生物的侵襲。我上大學(xué)的時(shí)候老師就是這么教的。在大學(xué)所學(xué)到的另一個(gè)知識(shí)是，免疫系統(tǒng)僅在有限的身體部位存在，特別是淋巴器官(胸腺、脾臟、骨髓)，且僅在血液和淋巴中行進(jìn)，以及僅在細(xì)菌或病毒的入口接觸處取樣。

事實(shí)上幾乎沒(méi)有人提到腸道是免疫細(xì)胞的主要位置，盡管大多數(shù)免疫細(xì)胞處于腸道的位置，或者人類(lèi)身體的每個(gè)組織和器官幾乎都有各自微型的免疫系統(tǒng)永久存在。這導(dǎo)致了對(duì)免疫系統(tǒng)所發(fā)出的主要指令究竟是什么的誤解。它不僅僅停留在人類(lèi)的所有組織中對(duì)首次入侵的微生物取樣——畢竟，肝臟和腦并不是微生物進(jìn)入造成感染的首要位置。相反，免疫系統(tǒng)在肝臟、腦及其他組織和器官中控制著其完整性，并在人類(lèi)專(zhuān)門(mén)的組織中幫助控制功能的平衡。

具有諷刺意味的是，在我上大學(xué)的時(shí)候，科學(xué)家們甚至不敢肯定生活在人類(lèi)不同器官（腦、肝臟和腎臟）里的免疫系統(tǒng)細(xì)胞群在外觀(guān)和某些屬性上完全不同。但之所以這些高度專(zhuān)業(yè)化的免疫細(xì)胞存在于人類(lèi)特定的組織中，其目的不僅僅是狩獵微生物。

我們現(xiàn)在了解到，微生物并不是唯一的威脅。內(nèi)部發(fā)育的癌癥也是免疫細(xì)胞必須對(duì)付的東西。此外，免疫系統(tǒng)清除了我們所有死亡和將死的細(xì)胞，更像一個(gè)夜里的建筑看管人，竭盡所能不干擾正常運(yùn)作。

此外，除獵取病原體外，免疫系統(tǒng)類(lèi)似辦公樓里的環(huán)境和安全控制系統(tǒng)。它是幾乎所有人類(lèi)器官的一個(gè)必不可少的部分，確保滿(mǎn)足并維持有效器官功能的各種條件。當(dāng)人體器官中駐留的免疫系統(tǒng)功能良好時(shí)，人體器官功能也會(huì)良好。但如果免疫細(xì)胞耍起流氓，人體器官就會(huì)處于嚴(yán)重的危險(xiǎn)之中。

器官中不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)會(huì)造成器官損壞、喪失器官功能以及增加該器官或組織發(fā)生癌變的機(jī)會(huì)。駐留的免疫細(xì)胞也可能向外部免疫細(xì)胞發(fā)出求救信號(hào)，從而這些免疫細(xì)胞會(huì)匆忙涌入這些器官，附著在我們正常的細(xì)胞上。這會(huì)在相對(duì)很短的時(shí)間內(nèi)，造成甲狀腺和胰腺這樣的器官變成免疫器官而非內(nèi)分泌器官（如自身免疫性甲狀腺炎及糖尿�。�。

為什么人類(lèi)的免疫細(xì)胞會(huì)這樣做?為什么它們會(huì)從保護(hù)我們器官和組織的完整性轉(zhuǎn)向?qū)ξ覀冊(cè)斐蓚��?這種事情之所以發(fā)生可能有幾個(gè)原因。但這里我認(rèn)為，免疫性疾病和非傳染性疾病最重要的原因，是人類(lèi)的微生物群系失去了更高的自我完整性。

如果免疫系統(tǒng)在我們不完善并缺少預(yù)期的微生物群系的環(huán)境中成熟，人類(lèi)的免疫系統(tǒng)就會(huì)對(duì)不適當(dāng)?shù)呐既环磻?yīng)做出編程。那么疾病在什么組織出現(xiàn)就只是一個(gè)時(shí)間問(wèn)題。會(huì)在我們的腦部造成神經(jīng)行為及神經(jīng)退化問(wèn)題；在肝臟造成代謝問(wèn)題；在腸道形成消化系統(tǒng)發(fā)炎問(wèn)題；在內(nèi)分泌器官造成荷爾蒙/新陳代謝問(wèn)題；在骨頭形成骨質(zhì)疏松癥；在嘴里造成牙洞；在血管造成心血管疾��；或在這些位置的任何地方形成癌癥?

不要忘記，我在之前討論過(guò)駐留在人類(lèi)組織的那些巨噬細(xì)胞。似乎它們可以變成不同的形式，被賦予不同的名字，并可以在操作上控制組織功能，此外如果它們?cè)敢猓�很可能�?huì)破壞該組織。我曾經(jīng)半開(kāi)玩笑地告訴過(guò)學(xué)生，巨噬細(xì)胞統(tǒng)治著這個(gè)世界，而且只有當(dāng)我們知道如何控制巨噬細(xì)胞時(shí)，這個(gè)世界才會(huì)變得更加美好。當(dāng)然，現(xiàn)在我們知道了如何控制巨噬細(xì)胞——通過(guò)微生物群系。

訓(xùn)練免疫系統(tǒng)

從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，1979年至1984年的一項(xiàng)有益健康的驚人發(fā)現(xiàn)，最終可能被視為20世紀(jì)微生物戰(zhàn)爭(zhēng)和抗生素濫用余波的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。澳大利亞醫(yī)生巴里·馬歇爾(Barry Marshall)與其合作者羅賓·沃倫(Robin Warren)報(bào)告了僅在人身上發(fā)現(xiàn)的螺旋形細(xì)菌(叫作幽門(mén)螺桿菌，讓胃受到感染)和消化性潰瘍之間的關(guān)系。

他們的報(bào)告在1983年首次以信函形式發(fā)表，1984年全文發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》(Lancet)上。在此之前，辛辣食物和哺乳動(dòng)物遺傳一直被認(rèn)為是決定誰(shuí)患潰瘍和胃癌的主要因素。因?yàn)樗麄兊陌l(fā)現(xiàn)，馬歇爾和沃倫一起獲得2005年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。解決方案看起來(lái)似乎很簡(jiǎn)單:用大規(guī)模的抗生素治療來(lái)消滅幽門(mén)螺桿菌，不管在什么地方、任何地方出現(xiàn)。這與20世紀(jì)大家所普遍持有的觀(guān)點(diǎn)一致:即使是好的細(xì)菌，只要膽敢進(jìn)入我們的身體，就必死無(wú)疑。

然而在馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，其他研究者所持有的觀(guān)點(diǎn)略有不同。馬丁·布萊澤(Martin Blaser)在其著作《消失的微生物》(Missing Microbes)中敘述了他對(duì)幽門(mén)螺桿菌作為胃部居民促進(jìn)健康活動(dòng)的長(zhǎng)期對(duì)比研究。相同的信息如何可以得出不同的結(jié)論?

這種情況的發(fā)生，是因?yàn)檎麄�(gè)人類(lèi)就是一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，如本書(shū)第一部所討論。我們體內(nèi)或身上居住在一起的物種，并不是每個(gè)都是無(wú)害的，而且對(duì)我們這個(gè)超級(jí)有機(jī)體來(lái)說(shuō)，潛在的病原體也不是沒(méi)有任何修復(fù)的價(jià)值。這需根據(jù)情況而定。幽門(mén)螺桿菌與人類(lèi)做伴已經(jīng)數(shù)千年，哥倫布到達(dá)新大陸之前，人們?cè)谀�西哥北部的干尸中已�?jīng)發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌。我們還需要平衡，結(jié)合對(duì)我們是誰(shuí)、是什么更廣義的理解。

結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌及其多重效應(yīng)可能適合一種免疫學(xué)的思路，稱(chēng)為“衛(wèi)生假說(shuō)”。英國(guó)的戴維·斯特羅恩(David Strachan)在1996年第一個(gè)提出這一假說(shuō)。提及微生物，就像環(huán)境化學(xué)物質(zhì)一樣，有一個(gè)讓身體健康的處方:正確的位置（特定的身體部位）、正確的數(shù)量（劑量）、正確的時(shí)間（發(fā)育期、月經(jīng)期，或生理周期）并與我們哺乳動(dòng)物本身兼容，否則就等于走上一條通向疾病的道路。錯(cuò)誤的位置、劑量、時(shí)間或與人類(lèi)哺乳動(dòng)物本身不相容，常常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題。

既然在某種情況下，幽門(mén)螺桿菌可以形成消化系統(tǒng)潰瘍或胃癌，人為什么還需要一些幽門(mén)螺桿菌?因?yàn)榍謇碛拈T(mén)螺桿菌尸體同樣與其他非傳染性疾病相關(guān)，而且關(guān)于這是如何發(fā)生的機(jī)制有一個(gè)好的思路。

結(jié)果證明，幽門(mén)螺桿菌的持續(xù)存在有助于免疫系統(tǒng)變得更加耐受，同時(shí)降低了哮喘、過(guò)敏和炎癥疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如炎癥性腸炎(IBD)。這些疾病始于一種名為樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫細(xì)胞，這種細(xì)胞對(duì)環(huán)境進(jìn)行取樣。部分通過(guò)幽門(mén)螺桿菌對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的作用，讓管制性T細(xì)胞（稱(chēng)作天然T管制細(xì)胞）成熟并增加數(shù)量，這對(duì)避免發(fā)炎至關(guān)重要，因?yàn)榘l(fā)炎支撐著很多種非傳染性疾病，如哮喘、過(guò)敏和炎癥性腸炎。

這個(gè)例子說(shuō)明，我們需要多種微生物各司其職來(lái)教育并培養(yǎng)我們的免疫系統(tǒng)發(fā)育，否則我們可能面臨很多種因炎癥而發(fā)作的非傳染性疾病。如果不是幽門(mén)螺桿菌，那么在人類(lèi)的微生物群系中就需要微生物的同等物來(lái)確保免疫系統(tǒng)不會(huì)失控并在人體環(huán)境中接受人類(lèi)自身的組織和其他無(wú)害的東西。

早期微生物驅(qū)動(dòng)的教育

微生物群系對(duì)免疫系統(tǒng)早期教育重要性的一個(gè)主要例子，是來(lái)自丹尼斯·卡斯珀(Dennis Kasper)和理查德·布魯姆伯格(Richard Blumberg)及其哈佛醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室在免疫學(xué)和腸胃病學(xué)上的共同努力協(xié)作。

這些研究小組使用C57黑6系小白鼠（這是免疫學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)研究模型），來(lái)研究共生細(xì)菌及其代謝物在早期免疫成熟及對(duì)生命后期非傳染性疾病的易感染性的影響。在這種情況下，所生疾病為結(jié)腸炎，類(lèi)似于人體的潰瘍性結(jié)腸炎（是炎癥性腸炎的兩部分之一）。

在該系小白鼠中，因?yàn)槿狈�共生�?xì)菌，小白鼠長(zhǎng)大后一旦接觸惡唑酮，就很容易感染結(jié)腸炎。我們已經(jīng)敘述過(guò)這種結(jié)腸炎的免疫機(jī)制，必須有特定數(shù)量的免疫細(xì)胞群及免疫激素來(lái)導(dǎo)向疾病的發(fā)作。在小白鼠身上所發(fā)生的免疫功能失調(diào)過(guò)程看起來(lái)與形成人體潰瘍性結(jié)腸炎的過(guò)程很類(lèi)似（如果不是完全一致的話(huà)）。

哈佛的這兩個(gè)研究小組所做的事情特別有趣，他們對(duì)微生物群系、免疫功能障礙及結(jié)腸炎的易感性提出了四個(gè)重要的問(wèn)題。第一個(gè)問(wèn)題是，一個(gè)單一的共生腸道細(xì)菌是否可以防止晚年患結(jié)腸炎。

答案是肯定的，為這種疾病提供抗性的細(xì)菌是脆弱擬桿菌。這種細(xì)菌是桿狀的，生長(zhǎng)不需要氧氣，通常是免疫系統(tǒng)的朋友之一，只要將其安置在腸道中屬于自己的區(qū)域。

然后哈佛的研究人員更進(jìn)一步問(wèn)，如果必須將該細(xì)菌植入新生的小白鼠，形成對(duì)結(jié)腸炎的抗體，是否有一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育窗口。答案是不會(huì)晚于一周。之后再增加的脆弱擬桿菌就不會(huì)對(duì)結(jié)腸炎形成抗體。

接下來(lái)他們問(wèn)，細(xì)菌如何讓小白鼠抵抗新生鼠身上的疾病。答案是會(huì)減少腸道先天免疫細(xì)胞（稱(chēng)作不變自然殺傷T細(xì)胞，縮寫(xiě)為iNKT細(xì)胞）的增殖。在沒(méi)有細(xì)菌的情況下，這些細(xì)胞會(huì)在小白鼠嬰兒的身上暴增，而這一暴增會(huì)讓小白鼠在余生中極易感染結(jié)腸炎。如果腸道中有細(xì)菌，這種暴增會(huì)明顯受到抑制，小白鼠在以后的生活中就對(duì)結(jié)腸炎有了抵抗力。

這是一個(gè)關(guān)于免疫系統(tǒng)早期發(fā)育窗口的重要性以及微生物群系的存在可以避免晚年疾病的重要發(fā)現(xiàn)。

最后研究人員問(wèn)，是否需要整個(gè)細(xì)菌或者細(xì)菌的代謝物才能對(duì)免疫系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生相同的有益效果。他們發(fā)現(xiàn)，在剛好正確的窗口由脆弱擬桿菌所形成的特定類(lèi)型的液體可以抑制iNKT細(xì)胞暴增的數(shù)量，并讓小白鼠對(duì)結(jié)腸炎形成抗體。這是一種腸道細(xì)菌，一種免疫變化和一種非傳染性疾病。

想象一下，如果可以有效管理整個(gè)微生物群系來(lái)支持人類(lèi)免疫系統(tǒng)的最佳培養(yǎng)可能，減少非傳染性疾病流行的機(jī)會(huì)將是怎樣的。

也許這是顯而易見(jiàn)的，但關(guān)于因感染致死的這一事實(shí)，卻需要進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)。除非感染導(dǎo)致重要器官或血管立刻衰竭（如埃博拉病毒），死亡的風(fēng)險(xiǎn)通常取決于免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)。1918年～1919年的西班牙流感奪去了全球2150萬(wàn)人的生命，其中美國(guó)約有67.5萬(wàn)人。但很多人被感染卻活了下來(lái)。但如果看看誰(shuí)死于流感大流行，誰(shuí)在流感期間感染了卻沒(méi)有死亡，得出的結(jié)論是，關(guān)鍵在于哪些人做出了反應(yīng)，在試圖殺死病毒的過(guò)程中，導(dǎo)致了損害肺功能的并發(fā)癥。

有人認(rèn)為，是這些并發(fā)癥啟動(dòng)了一種令人求助無(wú)門(mén)的變異炎癥反應(yīng)。免疫系統(tǒng)可以拯救人的生命，也可以令人死亡，只是根據(jù)條件而定。就那次流感而言，似乎是免疫系統(tǒng)試圖清除體內(nèi)病毒的過(guò)度熱情和不屈不撓的努力導(dǎo)致了許多人的死亡，特別是在健康的年輕人中。

1918年流感流行期間，警察站在西雅圖，華盛頓街頭。

同樣的事情也會(huì)發(fā)生在細(xì)菌感染上。使用抗生素消滅掉細(xì)菌并不意味著患者可以自動(dòng)存活。一些致病菌攜帶著所謂的毒素。這些毒素是細(xì)菌外部細(xì)胞補(bǔ)充體中的化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致如巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞有點(diǎn)狂亂，并開(kāi)始首先發(fā)難，之后提出各種問(wèn)題。這就是我們通常所指的炎癥反應(yīng)的一部分。如果炎癥反應(yīng)在正確的位置、正確的水平且是正確的種類(lèi)，那這種反應(yīng)就是一件好事，在不再需要的時(shí)候就會(huì)結(jié)束。除此之外的任何事情都是問(wèn)題。

如果細(xì)菌數(shù)量很少且固定在身體的一個(gè)地方，通常就不是什么大問(wèn)題。但即使細(xì)菌死亡，例如接觸到抗生素，其外層或攜帶毒素的外殼就必須從身體里清除掉。這就是巨噬細(xì)胞及其朋友的工作。

細(xì)菌有兩大種類(lèi):革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性。對(duì)我們來(lái)說(shuō)，重要的是要了解每一種都會(huì)攜帶不同的毒素組。革蘭氏陰性細(xì)菌是先天免疫細(xì)胞強(qiáng)有力的直接激活劑(如，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，能夠?qū)Σ≡�體產(chǎn)生一種通用型的即時(shí)反應(yīng))。

一些革蘭氏陽(yáng)性菌具有引起大量T淋巴細(xì)胞（胸腺源生淋巴細(xì)胞）活化的毒素，產(chǎn)生一種叫作細(xì)胞因子的免疫激素風(fēng)暴。反過(guò)來(lái)這種細(xì)胞因子風(fēng)暴激活巨噬細(xì)胞的破壞作用。這種情況在人體中的例子就是中毒性休克綜合征。

如果實(shí)際進(jìn)入血液的毒素到達(dá)一定的水平，血液中的先天免疫細(xì)胞就會(huì)開(kāi)始發(fā)動(dòng)瘋狂攻擊。這絕不是一個(gè)好思路。它破壞血管并產(chǎn)生所謂的毒性休克。這是非常嚴(yán)重的，患者通常只有幾分鐘的時(shí)間接受治療，否則就會(huì)死亡。有的時(shí)候毒性太高，病人很難救活。

這就是為什么醫(yī)生喜歡用抗生素慢慢殺死細(xì)菌(超過(guò)一到兩個(gè)星期)，而不是一次性全部。另外死亡的細(xì)菌并不會(huì)殺死病人，因?yàn)榧?xì)菌已經(jīng)死亡。是先天免疫細(xì)胞對(duì)感知到的威脅做出的反應(yīng)在殺害病人。

實(shí)際上確實(shí)是這種原因?qū)е滤劳龅膯?是的。人體本身的防御系統(tǒng)會(huì)在無(wú)意中毀掉自己。實(shí)際上凱文·特雷西(Kevin Tracey)博士在其2006年出版的作品《致命序列:內(nèi)在的殺手》(Fatal Sequence:The Killer Within)中將許多案例編目，說(shuō)明為什么非致命性感染通常會(huì)導(dǎo)致免疫原因致死。

一個(gè)受教育不足、功能失調(diào)且失控的免疫系統(tǒng)，會(huì)讓人生病甚至死亡。我們需要免疫系統(tǒng)適當(dāng)發(fā)育，以一種受控的方式均衡地發(fā)揮作用，并識(shí)別真正的威脅而做出反應(yīng)，但可以容忍并不干擾人體健康的細(xì)胞和組織以及無(wú)害的環(huán)境因素(例如食物和過(guò)敏原)。

確保這種情況發(fā)生的最好方法，是在出生的時(shí)候讓免疫系統(tǒng)得到適當(dāng)?shù)慕逃�并�?shí)現(xiàn)平衡，從而將免疫系統(tǒng)與健康的微生物群系聯(lián)系起來(lái)。我們現(xiàn)在知道，這就是保護(hù)我們的微生物群系的根本目的。