30余年屢敗屢戰(zhàn) 艾滋病疫苗研制難在哪？

 據(jù)《自然》官網(wǎng)報(bào)道，從9月開始，科學(xué)家將在數(shù)千人身上測試一款“馬賽克”疫苗，以評(píng)估這種疫苗能否預(yù)防艾滋病病毒(HIV，即人類免疫缺陷病毒)感染。

像天花病毒經(jīng)疫苗免疫被消滅一樣，人們渴望著艾滋病疫苗的出現(xiàn)。雖然科學(xué)家已經(jīng)為此努力了很多年，開展了大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，但是仍未能開發(fā)出有效預(yù)防HIV感染的疫苗。這究竟是為什么呢？

HIV疫苗最大的挑戰(zhàn)是科學(xué)問題

實(shí)際上，科學(xué)家已經(jīng)為研制艾滋病疫苗努力了30余年。自1981年被發(fā)現(xiàn)以來，HIV引起的艾滋病(AIDS)已經(jīng)造成全球6000多萬人感染和3000多萬人死亡。

盡管已經(jīng)成功研制幾十種抗HIV藥物，使艾滋病從“超級(jí)癌癥”變成可長期存活的慢性病，但是每年仍有200多萬人感染和100多萬人死亡，我國年報(bào)告的HIV/AIDS病例也從21世紀(jì)初的幾千例增加到現(xiàn)在的10多萬例。

在艾滋病面前，我們?nèi)匀皇�手無策，疫苗的研發(fā)困難重重。

事實(shí)上，研制HIV疫苗是醫(yī)學(xué)研究的最大挑戰(zhàn)之一，也是美國《科學(xué)》雜志創(chuàng)刊125周年之際，提出的125個(gè)挑戰(zhàn)全球科學(xué)界的重要基礎(chǔ)問題之一。

“回答HIV疫苗能否研制成功，首先需要認(rèn)清其面對(duì)的挑戰(zhàn)。諸如HIV復(fù)制太快、高度變異、攻擊免疫系統(tǒng)等均不是關(guān)鍵。當(dāng)今的技術(shù)足以解決這類挑戰(zhàn)，比如我們已經(jīng)可根據(jù)流感病毒當(dāng)年變異的監(jiān)測數(shù)據(jù)，及時(shí)生產(chǎn)出來當(dāng)年所需的流感疫苗。HIV疫苗最大的挑戰(zhàn)不是技術(shù)，而是科學(xué)問題。”中國疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴在科學(xué)出版社新近出版的《Science125個(gè)前沿問題解讀》一書中坦陳。

現(xiàn)有HIV疫苗研發(fā)處于困境的一個(gè)重要原因，在于目前的研究尚未完全明確什么樣的免疫類型(細(xì)胞或體液免疫)和免疫組分能夠?qū)�HIV感染提供有效的免疫保護(hù)，并控制HIV感染后的疾病進(jìn)展，以及如何通過可操作的免疫手段，誘導(dǎo)多數(shù)人產(chǎn)生這些持久的保護(hù)性免疫。

人體的免疫力不能有效控制HIV

要想弄清楚這個(gè)問題，就得先掰扯清楚疫苗那些事。

邵一鳴曾將疫苗分為兩類。A類疫苗針對(duì)自然感染可以誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性免疫的病原體。這種情況下，研制疫苗只需要找出對(duì)應(yīng)的病原，按照傳統(tǒng)工藝對(duì)其滅活或減毒，或以基因工程的手段將呈遞免疫原接種到人體就能達(dá)到預(yù)防該類疾病(如乙肝)的目的，這是因?yàn)槿梭w的免疫力在進(jìn)化上強(qiáng)于這類病原。簡而言之，就是利用人體免疫力可以清除或長期控制病原。例如，大多數(shù)乙肝病毒感染者可以清除病毒(僅抗體陽性沒有病毒)或長期控制病毒而不發(fā)病(小三陽，健康攜帶者)，僅少部分患者成為大三陽的乙肝患者。

不幸的是，HIV屬于B類疫苗針對(duì)的病原體。HIV感染人體后，免疫系統(tǒng)既不能清除也無法長期控制病毒，從未發(fā)現(xiàn)過僅有抗體而沒有病毒的感染者，如不進(jìn)行抗病毒治療大多數(shù)患者都會(huì)發(fā)病和死亡。這是因?yàn)椴≡�體在進(jìn)化上強(qiáng)于人體的免疫力，換句話說，就是人體的免疫力不能有效控制HIV。

30余年歷經(jīng)三代HIV疫苗研發(fā)

自HIV發(fā)現(xiàn)至今的30多年里，全球科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界從未停止過對(duì)HIV疫苗的研發(fā)。有人將HIV疫苗按時(shí)間研發(fā)分成了三代疫苗的研究階段。

第一階段的第一代gp120蛋白或多肽疫苗的研究，以激發(fā)體液免疫的抗體產(chǎn)生為主要目標(biāo)，類似于A類疫苗研發(fā)，幾十次I、II期臨床試驗(yàn)和一次III期臨床試驗(yàn)均以失敗告終。這說明這些只能誘導(dǎo)結(jié)合抗體的疫苗，是不能對(duì)HIV感染提供足夠的免疫保護(hù)的。

第二階段的第二代疫苗，主要使用DNA和病毒載體疫苗，以激發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)為主要目標(biāo)，幾十次I、II期臨床試驗(yàn)未能進(jìn)一步發(fā)展，兩次以腺病毒5型為載體的IIb期臨床試驗(yàn)則顯示，該疫苗不僅不能對(duì)HIV感染產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)，還增加了HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)。這說明只有T細(xì)胞免疫并不能提供有效的免疫保護(hù)。

第三階段的第三代疫苗，則使用不同疫苗的聯(lián)合免疫策略，以同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫為目標(biāo)。首個(gè)在泰國完成III期臨床試驗(yàn)的該類疫苗(RV144疫苗)是以痘病毒載體為初始免疫，gp120疫苗作為加強(qiáng)免疫，試驗(yàn)結(jié)果顯示出31.2%的保護(hù)率。盡管保護(hù)效果還不盡如人意，但該類疫苗卻是目前開發(fā)的HIV疫苗中唯一在人群中證明可產(chǎn)生一定免疫保護(hù)效果的疫苗。這為研究人員認(rèn)識(shí)HIV疫苗保護(hù)性免疫和疫苗的進(jìn)一步研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，但仍然不足以產(chǎn)生有效的人群保護(hù)。

尚未找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”

30多年的HIV疫苗研究，研究人員雖屢戰(zhàn)屢敗，但仍然屢敗屢戰(zhàn)。

對(duì)此，邵一鳴表示，既往30多年的HIV疫苗研究一直在坎坷中前行，從體液免疫到細(xì)胞免疫再到兩者并重，HIV疫苗研發(fā)的各種嘗試不可謂不廣，探索也不可謂不深入。但是由于人類還未成功研制過B類疫苗，還需要首先在科學(xué)上探索攻克之。

由于艾滋病沒有適宜的動(dòng)物模型，只有將基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)合起來開展探索，才能加快實(shí)現(xiàn)HIV疫苗研發(fā)。同時(shí)，應(yīng)該總結(jié)早期研究因未能認(rèn)識(shí)到HIV感染不能產(chǎn)生足夠的免疫保護(hù)、進(jìn)行了大量簡單的重復(fù)工作、對(duì)創(chuàng)新型研究的支持不足等方面的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

邵一鳴認(rèn)為，與過去30年HIV疫苗只開展過2次IIb期和2次III期臨床試驗(yàn)相比較，當(dāng)前的研究探索明顯加快，正在同時(shí)進(jìn)行3項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。

在國家自然科學(xué)基金委副主任、中國疾病預(yù)防控制中心主任高福院士看來，HIV疫苗的開發(fā)瓶頸是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思維認(rèn)識(shí)及現(xiàn)有技術(shù)手段局限的原因。

與腫瘤經(jīng)歷了長期的斗爭后，人類終于發(fā)現(xiàn)了腫瘤的“阿喀琉斯之踵”，推動(dòng)了近年來蓬勃發(fā)展的腫瘤免疫治療，為人類最終征服腫瘤帶來了希望，也讓人們認(rèn)識(shí)到了機(jī)體免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大力量。

然而，與HIV斗爭的30余年里，人類仍然沒有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”，機(jī)體免疫高度復(fù)雜，我們對(duì)于HIV感染的免疫保護(hù)機(jī)制仍有很多未知，需要投入大量的資源和時(shí)間去搞清楚這些機(jī)制。在高�？磥�，HIV疫苗研發(fā)能否突破現(xiàn)有的科研思維和研發(fā)思路是其成功的關(guān)鍵。